補充NMN可恢復老年鼠的腦血管內皮功能和神經血管耦合反應並改善認知(上)

研究表明,補充NMN對老齡小鼠具有顯著的腦微血管保護作用。NMN治療可減輕內皮氧化應激,

改善內皮功能,挽救老年皮質的NVC反應,這可能有助於改善更高的皮質功能(圖1)。我們的研究結

果,連同早期研究的結果,指出了NMN在不同程度的腦血管和衰老的全身病理方面的益處,以及

NMN作為預防衰老引起的血管認知損傷的治療的潛在用途。重要的是,NVC在阿爾茨海默病(AD)

患者和AD小鼠模型中都受到損害,這被認為加速臨床惡化。

因此,我們的研究結果可能也與老年患者的AD治療有關。在實驗室動物中,長期攝入NMN的耐受

性很好,沒有副作用,臨床試驗已經開始評估NMN在人類中的耐受性,將其發展為一種抗衰老的營

養物質。因此,未來在老年受試者中補充NMN的臨床試驗是可行的,這將允許評估NMN在改善腦

血管和認知預後方面的潛力。

圖1

文章原文:

1.補充NMN可通過恢復內皮細胞NO介導來恢復老年小鼠的NVC反應

與年輕動物相比,刺激對側鬍鬚誘發的須桶皮層的CBF反應顯著降低,表明衰老過程中NVC受損

(典型CBF示蹤如圖2A所示,匯總數據如圖2B所示)。我們發現,用NMN治療14天,老年鼠對側

觸鬚刺激引起的CBF反應顯著增加,使NVC恢復到幼鼠觀察到的水準(圖2A-B)。對各組動物的

腦冠狀面進行MRI灌注成像。我們發現,與幼鼠相比,老年鼠的基礎CBF下降。NMN處理顯著

增加老年鼠的CBF。

圖2

圖2.補充NMN可改善老年小鼠微血管內皮功能,並挽救NO介導的神經血管耦合反應。

A)幼鼠(3個月)、老年鼠(24個月)和NMN治療的老年鼠,在無或存在NO合成酶抑制劑L-NAME的情況下,刺激對側觸鬚時(30 s, 5 Hz)腦血流(CBF)的代表性痕跡。

B)匯總數據顯示,在老年鼠中,補充NMN可恢復NO介導的NVC反應成分。

C)在老年鼠中,補充NMN可改善表面灌注乙醯膽鹼引起的內皮介導的CBF反應。

D) NMN的添加降低了老年皮質中蛋白3-硝基酪氨酸的含量,表明過氧亞硝酸鹽的形成減少。

E-G)在老年鼠主動脈中,補充NMN可挽救乙醯膽鹼誘導的內皮細胞介導的鬆弛(E),增加組織NAD+水準(F)和減輕氧化應激(G)。

2.NMN可減輕衰老的腦微血管內皮細胞線粒體氧化應激,改善線粒體生物能

為了證實NMN在體外對內皮細胞的保護作用,我們採用MitoSox螢光法評估了NMN對培養的老年鼠

原代腦微血管內皮細胞(CMVECs)產生mtROS的影響。首先,我們證明了在衰老的CMVECs中NAD+

含量顯著下降,而NMN處理使其歸一化(圖3A)。我們發現,與來自幼鼠的CMVECs相比,老年鼠CM

VECs的mtROS產量顯著增加(圖3B和C),這與NO產量減少有關(DAF螢光;圖3D),線粒體膜電位受損

(圖3E), ATP水準下降(圖3F)。

NMN處理降低了衰老CMVECs中mtROS的產生(圖3B和C),增加了NO的產生(圖3D),挽救了線粒體

膜電位(圖3E),恢復了細胞ATP含量(圖3E),消除了兩個年齡組之間的差異。通過Amplex Red試驗測定,

NMN處理也能減弱老年鼠CMVECs釋放的H2O2增加(補充圖2)。nmn處理的老年鼠CMVECs中mtROS

產生的衰減與基底和最大線粒體呼吸的顯著改善有關(圖3G-H)。

圖3

圖3.NMN治療可改善老年鼠腦微血管內皮細胞(CMVECs)的線粒體活力並減少線粒體ROS的產生。

A)NMN治療(5 × 10−4moL / L;5天)恢復來自老年鼠的原代CMVECs中的NAD+水準。

B)NMN治療(5 × 10−4 moL / L;持續1-5天),可減弱年齡相關的CMVECs中mtROS的增加。

C)SIRT1/SIRT2的 shRNA下調可防止nmn誘導老年cmvec中mtROS的衰減。

D-E) NMN治療的衰老CMVECs可減少細胞NO的產生(D)和增加線粒體膜電位(E)至年輕細胞中觀察到的水準。SIRT1/SIRT2 的shRNA敲除阻止了NMN效應。

F)用NMN治療的衰老CMVECs可以恢復細胞ATP水準。

G) NMN治療老年鼠CMVECs後,mtROS產生的衰減和線粒體膜電位的改善與細胞耗氧率的顯著改善有關。

H) 總結數據顯示了衰老和NMN對基礎呼吸、atp連接呼吸和最大呼吸的影響。

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