補充NMN可恢復老年鼠的腦血管內皮功能和神經血管耦合反應並改善認知(下)

3.NMN在不促進線粒體生物發生前提下逆轉了線粒體編碼基因的年齡相關性下降。

我們可以排除NMN的線粒體保護作用與促進線粒體生物發生有關。使用電子顯微鏡和無偏形態測量法,

我們發現腦微循環內皮細胞的線粒體體積密度不受NMN處理的影響(圖4A-D)。NMN處理老年鼠也不影

響腦動脈mtDNA含量(圖4E)。在培養的CMVECs中發現,經過NMN處理後mtDNA含量未改變,延長了體內數據(圖4F)。

圖4

圖4. NMN治療可以挽救與年齡相關的線粒體電子傳遞鏈編碼子單位的下調,而不會促進線粒體的生物發生。

A-C)幼鼠(A)、老年鼠(B)和NMN治療的老年鼠(C)腦微血管內皮細胞線粒體的代表性電鏡圖。

D)匯總數據顯示NMN治療不影響老年鼠腦血管內皮細胞線粒體體積密度。

  1. E) NMN治療對老年鼠腦動脈的mtDNA含量有影響。
  2. F) NMN治療老年鼠CMVECs的 mtDNA含量沒有影響。

G)補充NMN可以緩解腦動脈中線粒體編碼電子傳遞鏈亞基mRNA表達的年齡相關性下降。

4.腦微血管功能恢復與老年鼠認知功能改善有關

最近,我們證實了特異性的、藥理學誘導的神經血管非耦合可導致可檢測的認知損傷。

為了確定補充NMN對腦微血管功能的拯救如何影響老年小鼠的認知能力,我們在橈臂

水迷宮中測試動物(圖5A)。通過分析組合錯誤率、工作記憶錯誤率、成功逃逸率、路徑

長度和時間潛伏期的日變化,比較各組小鼠的學習性能。在習得過程中,各組小鼠的綜

合錯誤率(圖5B)在天數內均有所下降,這表明它們對任務的學習能力有所下降。學習第

一天後,幼鼠的綜合錯誤率始終低於老年鼠(圖5B)。在試驗6區,老年鼠補充NMN所導

致的聯合錯誤率下降達到了統計學意義。

圖5

圖5. 在NMN治療的老年鼠中,神經血管耦合反應的挽救與在橈臂水迷宮(RAWM)中的性能改善有關。

幼鼠(3月齡)、老年鼠(24月齡)和NMN處理的老年鼠在RAWM中進行實驗。

A)每組隨機抽取動物,實驗第3天在迷宮中不同位置停留的時間百分比熱圖。需要注意的是,

未接受治療的老年鼠需要更多的時間和更長的路徑才能找到隱藏的逃生平臺。老年鼠也會多次重新進入之前訪問過的手臂,從而積累工作記憶錯誤。

B)老年鼠學習階段的第2天和第3天的綜合錯誤率更高。結合計算錯誤率增加1錯誤每個錯誤的手臂條目以及每15 花費了不探索武器。

C)與幼鼠相比,老年鼠明顯更容易出現工作記憶錯誤(重複錯誤的手臂輸入)。相比之下,接受NMN治療的老年鼠比未接受NMN治療的老年鼠在這項任務上表現得明顯更好。

D)每組成功逃脫的比率顯示在試驗區塊的平均值上。注意幼鼠的日常表現改善,而老年鼠的表現明顯延遲。

儘管與未接受NMN治療的年齡匹配的對照組相比,接受NMN治療的老年鼠在尋找隱藏逃脫平臺方面更成功,

但差異沒有達到統計學意義。

1-6號試驗區到達RAWM隱藏平臺所需的平均路徑長度(圖E)和逃逸潛伏期(圖F)。

幼鼠在游泳時比老年鼠更容易找到隱藏的平臺。在接受NMN治療的老年鼠中,逃脫潛伏期和到達隱藏平臺所需的平均路徑長度與老年鼠沒有差異。

G) NMN對游泳速度的影響不大。

H)與幼鼠相比,老年鼠對照組表現出更長時間的非探索性行為。NMN治療的老年鼠將非探查時間減少到年輕水準。

5.補充NMN可改善老年鼠的步態性能

人類患者和動物衰老模型中年齡相關的NVC反應缺陷與步態異常有關。最近的研究還表明,

藥物誘導的神經血管解耦與小鼠的亞臨床步態改變有關。MN治療對NVC的拯救與老年鼠步態性能的改善有關。所選的個體步態參數顯示在圖6中。

圖6

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